: L’héritabilité de l’obésité est estimée autour de 70%, dont la majeure partie reste aujourd’hui inexpliquée. Une proportion de l’héritabilité manquante pourrait être due à des variations du nombre de copies (CNV) de gènes multialléliques, qui ne sont pas détectées par les études d’association pangénomiques classiques.

: Nous avons utilisé notre programme informatique « famCNV » pour analyser des puces à ADN, en corrélation avec des données transcriptomiques portant sur des échantillons de tissu adipeux chez des familles Suédoises discordantes pour l’obésité (N=342), afin d’identifier les CNV influençant l’expression des gènes via un dosage génique. Une association entre le nombre de copies de gènes dans ces régions et l’obésité a ensuite été étudiée. Cinq cohortes indépendantes, totalisant 5 966 sujets, ont été analysées. La PCR en temps réel a été utilisée pour valider les CNV identifiés. Les taux sériques de la protéine codée par le locus associé ont été mesurés chez 119 obèses morbides.

: Nous avons identifié un CNV multiallélique fréquent fortement associé à l’obésité. Ce résultat a été confirmé dans cinq populations indépendantes : au total, le locus identifié multiplie par 8,9 le risque d’obésité (P = 6,3 × 10–12). En outre, nous avons trouvé une corrélation inverse entre les taux sériques de l’enzyme codée par le locus et l’indice de masse corporelle (P = 6,0 × 10-3). Le nombre de copies à ce locus expliquerait au moins 17% de l’héritabilité de l’obésité.

: En plus des nombreux variants nucléotidiques à effet modeste et des rares délétions à effet majeur, cette étude montre pour la première fois qu’un CNV multiallélique fréquent contribue fortement au risque d’obésité, confirmant les approches génétiques intégratives comme une approche puissante pour la dissection des maladies humaines complexes.