Les œstrogènes préviennent l’accumulation de masse grasse et la survenue d’un diabète de type 2 via leur récepteur ⍺(ER⍺), mais leurs effets indésirables limitent leur intérêt thérapeutique. ER_régule la transcription de nombreux gènes grâce à ses deux fonctions de transactivation, AF-1 et AF-2, et nous avons montré que, en activant le récepteur indépendamment de la fonction AF-1, il est possible de conserver l’intégralité des actions vasculoprotectrices des oestrogènes sans effet délétère sur l’utérus.

Pour étudier l’implication des fonctions de transactivation de ER_dans l’action bénéfique des oestrogènes sur la composition corporelle et l’homéostasie glucidique, des souris déficientes en ER⍺(ER⍺-/-), en AF-1 (AF-1-/-) ou AF-2 (AF-2-/-), ont été suivies jusqu’à l’âge de 7 mois (régime standard, mâles et femelles, n=8–10 par sexe et par génotype).

Par comparaison à leurs contrôles sauvages, les souris ER⍺-/- ont été caractérisées par une prise de poids accélérée avec accumulation massive de tissu adipeux, une insulinorésistance et une intolérance au glucose. Les souris AF-2-/- ont développé un profil phénotypique et métabolique identique. En revanche, nous n’avons pas observé d’accélération du gain pondéral et du développement de la masse grasse chez les animaux AF-1-/-. De plus, la tolérance au glucose était conservée chez les mâles, et altérée uniquement tardivement chez les femelles AF-1-/-. De façon concordante, l’effet protecteur de l’administration chronique de 17β-estradiol vis-à-vis de l’accumulation de tissu adipeux chez des femelles ovariectomisées était aboli chez les souris ER⍺-/- et AF-2-/-, mais totalement conservé chez les souris AF-1-/-.

Comme pour leurs effets vasculoprotecteurs, l’action favorable des oestrogènes sur la masse grasse et la tolérance au glucose est en grande partie indépendante de la fonction AF-1 du ER⍺. Ces résultats ouvrent la voie à une modulation sélective du récepteur n’activant pas AF-1 dans une perspective de prévention cardiovasculaire et métabolique.