Connaître les mécanismes qui régulent le développement et la fonction des cellules beta est crucial pour appréhender l’étiologie du diabète et mettre en place des stratégies de thérapie cellulaire. Nous avons précédemment montré que les glucocorticoïdes (GC) inhibent le développement des cellules beta en diminuant l’expression des facteurs de transcription essentiels pour les cellules beta. En parallèle nous avons montré que les GC augmentent l’expression de PGC-1a, coactivateur transcriptionnel du récepteur aux GC, et que cette augmentation semble être impliquée dans les effets des GC sur les cellules beta. Notre objectif est d’étudier l’implication in vivo de PGC-1a dans la régulation du développement et de la fonction des cellules beta.

Nous avons généré des souris transgéniques surexprimant PGC-1a dans les cellules beta pancréatiques et avons étudié les conséquences de cette surexpression sur la tolérance glucidique des souris, la masse de cellules beta pancréatiques et l’expression des facteurs de transcription beta-cellulaires dans les îlots.

Les souris mâles adultes surexprimant PGC-1a dans les cellules beta présentent une nette intolérance au glucose avec un défaut de sécrétion d’insuline en réponse au glucose et une sensibilité normale à l’insuline. Certains animaux développent même un diabète franc. L’analyse morphométrique du pancréas de ces souris montre une diminution importante de la masse de cellules beta (-50 %) caractérisée par une réduction du nombre et de la taille des îlots. Ces souris présentent également une diminution drastique de l’expression des gènes clés pour la fonction des cellules beta tels que Pdx-1, MafA, Nkx2,2, Glut2, la glucokinase et l’insuline.

Ce modèle de surexpression de PGC-1a dans les cellules beta montre que l’augmentation de PGC-1a est associée à une diminution importante de la masse et de la fonction insulinosecrétoire des cellules beta. Ces modifications potentiellement dues à l’effondrement des gènes clés de la cellule beta entraînent une nette intolérance au glucose et définissent PGC-1a comme un acteur majeur de la fonction beta-cellulaire et de l’étiologie du diabète de type 2.