Nos travaux précédents ont montré que les hormones glucocorticoïdes (GC) étaient des régulateurs négatifs du développement des cellules beta pancréatiques. Pour mieux comprendre comment les GC exercent leurs effets, nous avons voulu définir les gènes régulés par les GC et le rôle potentiel du coactivateur transcriptionnel PGC-1a qui interagit avec le récepteur aux GC.

Nous avons étudié dans la lignée de cellules beta Min6, les gènes régulés a) par les GC en traitant les cellules à la dexamethasone et b) par PGC-1a en le surexprimant grâce à un adénovirus. Nous avons également déterminé le profil d’expression pancréatique de PGC-1a chez le foetus témoin et chez le foetus de souris surexposé aux GC suite à une malnutrition fœtale.

Dans les Min6, le traitement à la dexamethasone augmente l’expression de PGC-1a et diminue l’expression des facteurs de transcription importants pour le développement et la fonction des cellules beta, Pdx-1, MafA, Pax4, Pax6, Nkx2.2 et Isl1. La surexpression de PGC-1a dans les cellules Min6 reproduit les effets induits par la Dex sur l’expression de la plupart de ces gènes, suggérant que PGC-1a participe aux effets géniques des GC. En utilisant un ARNi, nous avons pu bloquer partiellement l’augmentation de PGC-1a induite par la Dex et la diminution de Pdx-1, confirmant ainsi le rôle de PGC-1a dans la régulation négative de l’expression de Pdx-1. Dans le pancréas foetal de souris, nous avons montré que PGC-1a est exprimé dès le stade E13 avec un maximum d’expression autour de E15 (quand les cellules sont indifférenciées). Dans les cellules pancréatiques différenciées à E18, en situation de malnutrition fœtale et donc de surexposition aux GC, on retrouve une augmentation de l’expression de PGC-1a et une diminution de Pdx-1, comme dans les cellules Min6.

En conclusion, notre travail a permis de montrer 1. que les GC modulent l’expression de facteurs de transcription importants pour le développement et la fonction des cellules beta, 2. que le coactivateur transcriptionnel PGC-1a est impliqué dans la plupart des effets géniques des GC sur les cellules beta en particulier la régulation de l’expression de Pdx-1 et 3. que PGC-1a est exprimé précocement dans le pancréas en développement et est également régulé in vivo par les GC.