Introduction et But de l’étude. – Dans l’adipocyte, le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) joue un rôle pivot entre le métabolisme du glucose et celui des acides gras (AG). Son activité est contrôlée par phosphorylation/déphosphorylation via des kinases (PDK) et phosphatases (PDP) spécifiques. Le pyruvate est le substrat commun du complexe PDH et de la pyruvate carboxylase qui permet la formation de l’oxaloacetate nécessaire à la glycéronéogenèse, voie métabolique permettant le contrôle de la libération des AG par le tissu adipeux (TA). Cette voie est activée par les molécules antidiabétiques telles que les thiazolidinediones. Le but de l’étude est d’analyser la régulation par une TZD, la rosiglitazone (RSG), des isoformes PDK2 et PDK4 et d’étudier leur rôle potentiel dans le contrôle du flux glycéronéogènique dans le tissu adipeux.

Matériel et Méthodes. – Des rats Zucker fa/fa sont traités à la RSG puis l’expression des ARNm PDK2 et PDK4 est analysée par PCR temps réel dans différents dépôts de TA (sous cutané, périépididymaire et rétropéritonéal), le foie et le muscle. Des explants de TA (rat et Homme) et des adipocytes 3T3-F442A sont traités par la RSG avant analyse des ARNm et des protéines PDK2 et PDK4. Le flux glycéronéogénique est mesuré par incorporation de [1-14C]-pyruvate dans les lipides en présence d’inhibiteurs pharmacologiques des PDK (acide dichloroacétique (DCA) ou leelamine) ou de siRNA PDK4.

Résultats. – La RSG active l’ARNm PDK4 dans tous les dépots de TA mais pas dans le foie ou le muscle. Dans les mêmes conditions, le transcrit PDK2 n’est pas modulé. Cette sélectivité d’isoforme est retrouvée dans les explants de tissu adipeux murins et humains traités ex vivo par la RSG. Dans les adipocytes 3T3-F442A, l’expression de l’ARNm PDK4 est également fortement et spécifiquement activée par la RSG et ce de manière transcriptionnelle directe (Kd = 1nM). Les inhibiteurs des PDKs et un siRNA spécifique de la PDK4 ont mis en évidence un nouveau rôle de la PDK4 dans la voie glycéronéogénique et donc dans le contrôle de la libération des AG, en situation basale ou activée par la RSG.

Conclusions. – Ces résultats suggérent que la PDK4 est un nouvel acteur dans le contrôle de la disponibilité du pyruvate dans la voie glycéronéogénique et représente une nouvelle cible d’action des traitements hypolipidémiants et antidiabétiques.