Les anomalies du développement de la glande thyroïde ou dysgénésies thyroïdiennes (DT) regroupent principalement les athyréoses et les ectopies et plus rarement les hypoplasies et les lobes uniques. Elles sont responsables de près de 80 % des hypothyroïdies congénitales. Si dans la majorité des cas, elles sont sporadiques, 2 à 8 % de formes familiales (si l’on inclut les formes asymptomatiques) ont été mises en évidence, suggérant très fortement l’implication de facteurs génétiques (Castanet, NEJM 2000 ; Léger, JCEM 2002). Cinq gènes (Nkx2.1, FOXE1, Pax8, Nkx2.5 et le gène codant pour le récepteur de la TSH (TSHR) sont jusqu’à présent impliqués, mais ils ne semblent responsables que de moins de 5 % des cas de DT.

Le but de cette étude a été de rechercher des mutations dans l’un ou plusieurs de ces gènes chez des sujets atteints de DT issus de 49 familles multiplex. L’étude génétique a été ciblée en fonction des résultats de l’étude de liaison intrafamiliale préalablement effectuée dans 20 de ces 49 familles pour 4 des 5 gènes candidats (Pax8, Nkx2.1, FOXE1 et TSHR). Pour les autres cas, l’étude a été orientée en fonction de la symptomatologie et des données de la littérature.

Dans 2 des 6 familles consanguines étudiées, une mutation homozygote a été retrouvée. Dans la 1ère famille, il s’agit d’une mutation de FOXE1 (S57N) identifiée chez deux frères présentant une athyréose et dans la 2ème, d’une mutation du TSHR (Q489H) chez 2 frères également « athyréotique ». Par ailleurs, dans 2 autres familles, une mutation hétérozygote de Pax8 (R31H) a été mise en évidence chez un parent porteur d’une hypoplasie sévère et chez un enfant avec ectopie de la glande. Enfin, une seule mutation hétérozygote de Nkx2.1 a été retrouvée dans un site d’épissage (-2A < G) chez 2 jumeaux monozygotes, l’un porteur d’un lobe unique et l’autre d’une athyréose. Dans les 44 autres familles, seuls des polymorphismes connus ou non ont été retrouvés.

Cette large étude familiale montre pour la 1ère fois que les mutations de 4 des 5 principaux gènes connus pour être en cause dans le développement de la glande thyroïde n’expliquent que 7 % des cas familiaux de DT, ce qui confirme l’hétérogénéité génétique et suggère très fortement l’implication d’autres gènes encore inconnus.