S'abonner

Targeting of Rac1 prevents bronchoconstriction and airway hyperresponsiveness - 20/12/17

Doi : 10.1016/j.jaci.2017.09.049 
Gwennan André-Grégoire, PhD a, , Florian Dilasser, MSc a, , Julie Chesné, PhD a, Faouzi Braza, PhD a, Antoine Magnan, MD a, b, Gervaise Loirand, PhD a, b, , Vincent Sauzeau, PhD a, b, ,
a NSERM, CNRS, UNIV Nantes, l'institut du thorax, Nantes, France 
b CHU Nantes, Nantes, France 

Corresponding author: Vincent Sauzeau, PhD, L'institut du thorax, Inserm 1087, 8 quai Moncousu, 44000 Nantes, France.L'institut du thorax, Inserm 10878 quai MoncousuNantes44000France
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Wednesday 20 December 2017
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Abstract

Background

The molecular mechanisms responsible for airway smooth muscle cells' (aSMCs) contraction and proliferation in airway hyperresponsiveness (AHR) associated with asthma are still largely unknown. The small GTPases of the Rho family (RhoA, Rac1, and Cdc42) play a central role in SMC functions including migration, proliferation, and contraction.

Objective

The objective of this study was to identify the role of Rac1 in aSMC contraction and to investigate its involvement in AHR associated with allergic asthma.

Methods

To define the role of Rac1 in aSMC, ex and in vitro analyses of bronchial reactivity were performed on bronchi from smooth muscle (SM)-specific Rac1 knockout mice and human individuals. In addition, this murine model was exposed to allergens (ovalbumin or house dust mite extract) to decipher in vivo the implication of Rac1 in AHR.

Results

The specific SMC deletion or pharmacological inhibition of Rac1 in mice prevented the bronchoconstrictor response to methacholine. In human bronchi, a similar role of Rac1 was observed during bronchoconstriction. We further demonstrated that Rac1 activation is responsible for bronchoconstrictor-induced increase in intracellular Ca2+ concentration and contraction both in murine and in human bronchial aSMCs, through its association with phospholipase C β2 and the stimulation of inositol 1,4,5-trisphosphate production. In vivo, Rac1 deletion in SMCs or pharmacological Rac1 inhibition by nebulization of NSC23766 prevented AHR in murine models of allergic asthma. Moreover, nebulization of NSC23766 decreased eosinophil and neutrophil populations in bronchoalveolar lavages from mice with asthma.

Conclusions

Our data reveal an unexpected and essential role of Rac1 in the regulation of intracellular Ca2+ and contraction of aSMCs, and the development of AHR. Rac1 thus appears as an attractive therapeutic target in asthma, with a combined beneficial action on both bronchoconstriction and pulmonary inflammation.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Graphical abstract




Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Key words : Rac1, airway smooth muscle, asthma, airway hyperresponsiveness, calcium, PLC, pulmonary inflammation

Abbreviations used : AHR, aSMC, CCh, Der f, IP3, OVA, Pak1, SMC, SMC-Rac1-KO


Plan


 This work was supported by grants from the Agence National de la Recherche (project no. ANR-09-JCJC-0115-01), the Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de la Loire (G-Rar project), the Société d’Accélération du Transfert de Technologie (project no. STRAS-2117), the Fondation pour la Recherche Médicale (project no. PMJ20151034369), and the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM). G.A-G. was supported by a grant from Ministère de la Recherche et de l'Enseignement Supérieur.
 Disclosure of potential conflict of interest: G. André-Grégoire, F. Dilasser, G. Loirand, and V. Sauzeau have received grants from Agence National de la Recherche (project no. ANR-09-JCJC-0115-01), Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de la Loire (G-Rar project), Société d'Accélération du Transfert de Technologie (project no. STRAS-2117), the Fondation pour la Recherche Médicale (project no. PMJ20151034369), and the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM). A. Magnan has board memberships with Novartis and Astra Zeneca; has consultant arrangements with Novartis, Astra Zeneca, and Teva; and has received payment for lectures from Novartis and Astra Zeneca. The rest of the authors declare that they have no relevant conflicts of interest.


© 2017  American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ajouter à ma bibliothèque Retirer de ma bibliothèque Imprimer
Export

    Export citations

  • Fichier

  • Contenu

Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
L’accès au texte intégral de cet article nécessite un abonnement.

Déjà abonné à cette revue ?

Mon compte


Plateformes Elsevier Masson

Déclaration CNIL

EM-CONSULTE.COM est déclaré à la CNIL, déclaration n° 1286925.

En application de la loi nº78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, vous disposez des droits d'opposition (art.26 de la loi), d'accès (art.34 à 38 de la loi), et de rectification (art.36 de la loi) des données vous concernant. Ainsi, vous pouvez exiger que soient rectifiées, complétées, clarifiées, mises à jour ou effacées les informations vous concernant qui sont inexactes, incomplètes, équivoques, périmées ou dont la collecte ou l'utilisation ou la conservation est interdite.
Les informations personnelles concernant les visiteurs de notre site, y compris leur identité, sont confidentielles.
Le responsable du site s'engage sur l'honneur à respecter les conditions légales de confidentialité applicables en France et à ne pas divulguer ces informations à des tiers.


Tout le contenu de ce site: Copyright © 2024 Elsevier, ses concédants de licence et ses contributeurs. Tout les droits sont réservés, y compris ceux relatifs à l'exploration de textes et de données, a la formation en IA et aux technologies similaires. Pour tout contenu en libre accès, les conditions de licence Creative Commons s'appliquent.