Le rapport entre les protéines tau anormales accumulées dans les dégénérescences neurofibrillaires et le peptide Aß qui précipite dans le centre des plaques séniles est encore inconnu. Il fait sans doute intervenir une cascade de réactions dans lesquelles d'autres protéines telles que la préséniline, FE65 et les caténines sont impliquées. Les études prospectives ont permis d'élucider en partie la chronologie d'apparition des lésions dans le cortex cérébral. Les dégénérescences neurofibrillaires entorhinales sont les premières altérations qui peuvent être détectées. Dans l'isocortex, nous avons pu mettre en évidence la séquence suivante : dépôt diffus de peptide Aß, amyloïdogenèse et inflammation, apparition de prolongements contenant de la protéine tau anormale, enfin plaque neuritique et dégénérescence neurofibrillaire. Seule le dernier stade est associé à la détérioration cognitive. L'innervation des plaques séniles par des axones chargés d'ubiquitine et d'APP, puis de protéine tau anormale, est encore mal comprise. Nous avons eu recours à des modèles de souris transgéniques pour tenter d'élucider l'origine de cette innervation. Les premiers résultats indiquent qu'elles appartiennent, comme chez l'homme, au système de connexions cortico-corticales (même de longue portée).