Although the existence of a deep compartment for metformin has long been hypothesized, there is still little direct information concerning metformin distribution in individual tissues in man. The only available study involves chronic metformin therapy. In that study, the measurement of metformin in erythrocytes provided a reliable indicator of metformin distribution and of potential accumulation. To determine the kinetics of metformin in plasma and in erythrocytes after acute oral administration, we performed the present study in healthy subjects after a single oral dose of metformin and compared the pharmacokinetics parameters in erythrocytes to those in plasma.

Six nondiabetic participants took the study dose of 850 mg metformin at 8: 00 AM after a non-standardized breakfast (i.e., as recommended in clinical practice). Blood samples were collected for metformin measurement in plasma and in erythrocytes at 0, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 24, 33, 48, 57, and 72 h.

Maximum metformin concentration was attained at 3.0 ± 0.3 h in plasma and 4.7 ± 0.5 h in erythrocytes. This difference was not significant. Metformin concentrations peaked at a maximum almost 6 times higher in plasma than in erythrocytes (1.7 ± 0.1 and 0.3 ± 0.0 mg/l, respectively). However, because the elimination half-life of metformin was much longer in erythrocytes (23.4 ± 1.9 h vs . 2.7 ± 1.2 h), there was no difference in area under the curve between plasma and erythrocytes. The distribution volume (plasma) was calculated to be 146 ± 11 l. Plasma and erythrocytes concentration-time curves showed that metformin was not detectable in plasma 24 hours after the oral administration, while it remained detectable in erythrocytes up to 48 hours. Metformin concentrations crossed approximately 13 hours after having reached their maximum values in plasma, approximately 16 h after metformin intake.

Having demonstrated the rapid elimination of metformin from plasma and its slow disappearance from erythrocytes, the presents results should contribute to adjustment of metformin dosage to renal function, assessment of drug compliance, and retrospective analysis (when blood samples are drawn with delay) of the link between metformin and development of lactic acidosis. Most importantly, the present findings should help to ascertain the optimal dosage of metformin, particularly in elderly patients.

Bien qu'un compartiment profond ait été suspecté de longue date pour la metformine, une seul travail a étudié directement la distribution tissulaire en dosant la concentration de metformine dans les érythrocytes de façon transversale chez des sujets diabétiques en traitement chronique. Nous avons voulu compléter ce travail par une détermination des paramètres pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de metformine chez des sujets non diabétiques.

Six sujets non diabétiques ont pris une dose unique de 850 mg de metformine par voie orale à 08 h après un petit-déjeuner non standardisé (i.e. tel qu'il est recommandé en pratique clinique). Des prélèvements sanguins ont été réalisés aux temps 0, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 24, 33, 48, 57, et 72 h pour déterminer la concentration de metformine dans le plasma et les érythrocytes.

La concentration maximale de metformine a été atteinte à 3,0 ± 0,3 h dans le plasma et à 4,7 ± 0,5 h dans les érythrocytes (différence non significative). Les valeurs pic ont été près de 6 fois plus élevées dans le plasma: 1,7 ± 0,1 et 0,3 ± 0,0 mg/l. Cependant, dans la mesure où la demi-vie d'élimination était bien plus longue dans les érythrocytes (23,4 ± 1,9 h vs . 2,7 ± 1,2 h), les aires sous la courbe ne se sont pas avérées différentes entre le plasma et les érythrocytes. Le volume distribution (plasma) a été mesuré à 146 ± 11 l. La metformine n'était plus détectable dans le plasma 24 heures après l'administration orale, tandis qu'elle l'était encore dans les érythrocytes à 48 heures avec un croisement des courbes de concentrations à environ 13 heures après le maximum dans le plasma, soit environ 16 h après la prise de metformine.

Ayant ainsi démontré directement que la metformine disparaît rapidement dans le plasma mais lentement dans les érythrocytes, le dosage érythrocytaire de la metformine peut aider à ajuster la posologie de metformine à la fonction rénale, en particulier chez le sujet âgé, à évaluer la compliance au traitement, et enfin à analyser rétrospectivement (quand le sang est prélevé avec délai) le lien entre la metformine et la genèse d'une acidose lactique.