Mécanismes d’action et de résistance de l’isoniazide, un antituberculeux de première ligne - 06/12/11
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Résumé |
L’isoniazide (INH) est l’antituberculeux le plus largement utilisé depuis la reconnaissance de son activité clinique contre Mycobacterium tuberculosis au début des années 1950. Il possède une puissante activité bactéricide contre M. tuberculosis. C’est une pro-drogue qui est activée par l’enzyme KatG de M. tuberculosis, une catalase-peroxydase. La principale cible de l’INH est la protéine InhA, une enoyl-ACP réductase appartenant au système d’élongation des acides gras FAS-II impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques. L’INH inhibe ainsi la synthèse de la paroi mycobactérienne, ce qui entraîne la mort cellulaire. Les mécanismes de résistance à l’INH sont particulièrement complexes car ils impliquent plusieurs gènes. Environ 80 % des souches résistantes à l’INH portent des mutations ponctuelles ou des délétions partielles voire complètes du gène katG, la mutation Ser315Thr étant retrouvée dans 70 % des souches et donnant un haut niveau de résistance à l’INH. De 8 à 35 % des souches possèdent des mutations dans le promoteur du gène inhA, majoritairement en position −15c→t, et de 0 à 5 % des souches dans le gène inhA lui-même, ces mutations se traduisant par un bas niveau de résistance. Moins de 5 % des souches résistantes à l’INH ne possèdent pas de mutations dans KatG, InhA ou son promoteur.
Summary |
Isoniazid is the most widely used antituberculosis drug since the recognition of its clinical activity against Mycobacterium tuberculosis in the early 1950s. It has a powerful bactericidal activity against M. tuberculosis. It is a prodrug that is activated by the enzyme KatG of M. tuberculosis, a catalase-peroxidase. The main target of isoniazid is the protein InhA, an enoyl-acyl carrier protein reductase belonging to the system of fatty acid elongation FAS-II involved in mycolic acid biosynthesis. Isoniazid inhibits the synthesis of mycobacterial cell wall, causing cell death. The mechanisms of isoniazid resistance are particularly complex because they involve several genes. About 80% of isoniazid-resistant strains carry mutations or partial or complete deletions of katG gene, the mutation Ser315Thr being found in 70% of the strains and providing a high level of isoniazid resistance. Fifteen to 35% of strains have a mutation in the inhA promoter, mostly in −15c→t, and 0–5% of strains in the inhA gene itself, these mutations resulting in a low level of isoniazid resistance. Less than 5% of isoniazid-resistant strains have no mutations in KatG, InhA or its promoter.
Mots clés : Mycobacterium tuberculosis, Isoniazide, Catalase-peroxydase, KatG, InhA
Keywords : Mycobacterium tuberculosis, Isoniazid, Catalase-peroxidase, KatG, InhA
Plan
Vol 13 - N° 4
P. 217-227 - décembre 2011 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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