Les cancérologues se heurtent toujours au risque de toxicité, souvent sévère, due à l’index thérapeutique étroit de tous les médicaments anticancéreux.

De nouvelles approches sont en cours pour individualiser les traitements et la pharmacogénétique prend une place de plus en plus importante permettant d’évaluer l’impact des paramètres biologiques de la tumeur et de l’hôte, sur la tolérance des traitements. Elle bénéficie de la connaissance acquise de gènes d’intérêt, cibles de la chimiothérapie ou enzymes de catabolisme porteurs de polymorphismes. Actuellement beaucoup tournée vers la prévention des effets toxiques, elle apporte des données déjà suffisamment solides pour des applications en pratique courante, telles que la recherche de déficits en dihydropyrimidine déhydrogénase ou du génotype 7/7 de l’UGT1A1, caractéristique du syndrome de Gilbert, à l’origine de toxicités sévères, respectivement liées à l’administration du 5-FU et de l’irinotécan. Différentes équipes, dont la nôtre, ont montré que le dépistage génétique préthérapeutique systématique des patients porteurs d’un tel déficit, en lui-même totalement asymptomatique, permettrait d’éviter la quasi-totalité des effets toxiques aigus sévères. Cependant, il ne s’agit pas alors d’un simple rendu de résultats, de présence ou d’absence de déficit enzymatique puisque la découverte d’un déficit métabolique ne contre-indique que rarement l’utilisation du médicament. Ce dépistage doit s’accompagner d’un véritable conseil thérapeutique.

Toxic side-effects of cytotoxic drugs is a stumbling-block of chemotherapy due to the fact that their therapeutic index is narrow. New approaches are necessary to individualize the treatments.

Pharmacogenetic analysis is facilitated by easy access to the patient genome via simple blood samples, by the large number of known genes of interest coding for drugs targets or metabolism enzymes and by the fact that their polymorphism (SNP) is often known. Presently more focused on the prevention of toxic side-effects, pharmacogenetics already provides a good deal of confirmed data for clinical applications, such as the detection of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency by sequencing, or UGT1A1 7/7 genotype detection in Gilbert’s syndrome for the prevention of 5-FU and irinotecan-induced severe toxicities. It must be emphasized that a SNP which is deleterious for enzyme activity is rarely a contraindication for the drug, provided that some precautions are taken and appropriate therapeutic advice is given by experts.